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Ethan Hunt si è ritirato dal lavoro sul campo per l'IMF. Si occupa invece di addestrare le reclute e di sistemarsi con la sua fidanzata, Julia Meade, un'infermiera che non è a conoscenza del vero lavoro di Ethan. John Musgrave, vicedirettore delle operazioni dell'IMF, gli propone una missione per salvare una delle reclute di Ethan, Lindsey Farris. Lindsey è stata catturata mentre indagava sul trafficante d'armi Owen Davian. Musgrave ha già preparato una squadra per Ethan: Declan Gormley, Zhen Lei e il suo vecchio partner Luther Stickell.

La squadra salva Lindsey a Berlino e raccoglie due computer portatili danneggiati. Mentre fuggono, Ethan scopre un proiettile esplosivo impiantato nella testa di Lindsey. Prima che possa disattivarlo, la uccide. Il Direttore dell'IMF Theodore Brassel rimprovera Ethan e Musgrave. Ethan scopre che Lindsey gli ha spedito una cartolina prima della sua cattura e scopre un micropunto magnetico sotto il francobollo.

Il tecnico dell'IMF Benji Dunn recupera abbastanza dati dai computer portatili per determinare che Davian sarà a Città del Vaticano per ottenere un misterioso oggetto chiamato in codice "Zampa di Coniglio". Ethan pianifica una missione per catturare Davian senza chiedere l'approvazione ufficiale. Prima di partire, lui e Julia celebrano un matrimonio improvvisato nella cappella dell'ospedale. La squadra si infiltra nella Città del Vaticano e cattura Davian.

Ethan minaccia di far cadere Davian dall'aereo durante il volo di ritorno mentre lo interroga sulla Zampa di Coniglio, ma Davian si rifiuta di rivelare qualsiasi cosa. Dopo l'atterraggio, Ethan scopre che il microdocumento ricevuto da Lindsey contiene un avvertimento sul fatto che Brassel sta apparentemente lavorando con Davian. Il convoglio che porta Davian attraverso il ponte-tunnel della Baia di Chesapeake subisce un'imboscata da parte di mercenari di lingua tedesca, che estraggono Davian mentre dispiegano un drone armato di missili MQ-9 Reaper. Rendendosi conto che anche Julia è in pericolo, Ethan corre al posto di lavoro di Julia per scoprire che è già stata rapita. Davian chiama Ethan e gli dà 48 ore per recuperare la Zampa di Coniglio in cambio della vita di Julia. Prima che Ethan possa farlo, viene catturato dall'IMF.

Musgrave partecipa all'interrogatorio di Ethan. Con discrezione dice che la Zampa di Coniglio si trova a Shanghai e aiuta Ethan a fuggire. Ethan viene dichiarato nemico dello Stato e inserito nella lista dei ricercati dell'Interpol. Ethan si reca segretamente a Shanghai, dove Declan, Zhen e Luther, inviati da Musgrave con la scusa di un'altra operazione, lo assistono nell'acquisizione della Zampa di Coniglio. Mentre consegna la Zampa di Coniglio al punto d'incontro, Ethan viene sedato. Quando riprende conoscenza, gli viene impiantato un micro-esplosivo nella testa. Legato, Ethan vede Davian che tiene sotto tiro Julia, legata e imbavagliata su una sedia. Nonostante Ethan affermi di aver portato la vera Zampa di Coniglio, Davian spara a Julia e lascia la stanza.

Musgrave arriva e si rivela come il vero traditore dell'IMF; spiega che Julia è ancora viva. La donna uccisa era la traduttrice di Davian travestita da Julia, giustiziata per non averlo protetto a Città del Vaticano. Lo stratagemma era per confermare l'autenticità della Zampa di Coniglio. Ha fatto in modo che Davian acquistasse la Zampa di Coniglio e la vendesse a un gruppo terroristico in modo che l'IMF avesse motivo di lanciare un attacco preventivo per aumentare la presenza militare americana in Medio Oriente. Quando Musgrave abbassa la guardia, Ethan gli fa perdere i sensi. Si libera e usa il telefono di Musgrave per rintracciare la posizione dell'ultima chiamata e trovare Julia. Con l'aiuto di Benji al telefono, individua il luogo ma incontra Davian e alcuni dei suoi scagnozzi. Ethan uccide gli scagnozzi, ma Davian arma l'esplosivo nella testa di Ethan. Ethan combatte e uccide Davian. Torna per liberare Julia e crea un defibrillatore improvvisato per disattivare l'esplosivo. Julia combatte e uccide uno scagnozzo, poi Musgrave, che sta trasportando la Zampa di Coniglio. Rianima Ethan, che finalmente le spiega la sua carriera nell'IMF.

Tornati negli Stati Uniti, Brassel e gli altri si congratulano con Ethan mentre parte per la luna di miele con Julia.