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Cinque anni dopo gli eventi del film precedente, Gaylord "Greg" Fotter si prepara a festeggiare il quinto compleanno dei suoi gemelli Samantha e Henry.

Le cose sembrano andare male quando Jack Byrnes, il suocero di Greg, viene a trovarlo. Recentemente gli è stato diagnosticato un problema cardiaco ed è amareggiato per il divorzio della figlia Debbie dal marito Bob (il loro matrimonio è stato l'evento sociale del primo film e il modo in cui lui e Greg si sono conosciuti), per averla tradita con un'infermiera. Il piano originale di Jack era quello di dichiarare Bob suo successore come capo della famiglia Byrnes, ma decide di passare il ruolo a Greg, chiamandolo "Il Godfocker".

Nonostante Greg accetti con riluttanza il ruolo, Jack riprende a spiarlo e inizia a sospettare della sua infedeltà quando lo vede con la rappresentante di droga Andi Garcia, che flirta apertamente con lui. Questo, insieme alla presenza di pillole per l'erezione Sustengo in casa di Greg, spinge Jack a pensare di non essere più attratto sessualmente da Pam, sua moglie. Inoltre, inizia a dubitare della sua capacità di provvedere alla famiglia quando inizialmente è riluttante a mandare i figli in una scuola privata.

Durante una conferenza medica per la promozione di Sustengo, Greg incontra Bob in un bar, che gli racconta l'intenzione originaria di Jack di nominarlo come successore, "The Bobfather". Il suo sollievo e la sua felicità nel lasciare la famiglia di Jack mettono Greg leggermente a disagio. Nel frattempo, Jack parla con Pam della possibilità di divorziare da Greg e di rinnovare la relazione con il suo ex fidanzato, Kevin Rawley.

Alla fine, dopo un litigio in una clinica, Greg scappa nella nuova casa incompiuta sua e di Pam, dove arriva Andi. Cerca di tirarlo su di morale con cibo cinese e vino, ma beve troppo (assumendo anche molte pillole per l'erezione) e fa un approccio sessuale eccentrico ed estremamente aggressivo con Greg. Jack, in cerca di lui per scusarsi e riportarlo a casa, si ferma davanti alla casa e vede dalla finestra quelli che sembrano Greg e Andi che fanno sesso. In realtà Greg sta cercando di respingere le avances di Andi. Disgustato, Jack se ne va e dice a Dina e Pam che non è riuscito a trovarlo.

I genitori di Greg, Bernie e Roz, raggiungono la famiglia alla festa di compleanno dei gemelli il giorno successivo. Infuriato per l'apparente infedeltà di Greg, Jack lo coinvolge in una lotta fisica, nonostante Greg insista che Andi era ubriaca e che lui la stava rifiutando. La lotta termina con l'infarto e il collasso di Jack.

Greg prende subito in mano la situazione, occupandosi di Jack. Mentre i paramedici lo portano via, Jack ammette tranquillamente di credergli dopo aver osservato che la sua carotide è rimasta stabile mentre Greg proclamava la sua innocenza. Colpito dalla sua integrità e dalla sua prontezza di riflessi, Jack lo approva come "Gregfocker".

Quattro mesi dopo, il giorno di Natale, i genitori di Greg e Pam vengono a trascorrere il Natale con loro nella nuova casa. I genitori di Greg (essendo ebrei) regalano a Jack una kippah, informandolo che mentre lo stavano curando hanno rintracciato le sue origini familiari e hanno scoperto che è in parte ebreo (cosa che non impressiona Jack).

Bernie informa Greg e Pam che lui e Roz hanno venduto la loro casa di Miami e si stanno trasferendo a Chicago, a due case di distanza dalla loro. Jack e Dina decidono di trasferirsi anche loro, perché vogliono essere vicini ai loro nipoti. Greg e Pam cercano di dissuadere i rispettivi genitori dall'idea. Durante la scena dei titoli di coda, Jack guarda i video di YouTube in cui Greg prende pubblicamente in giro Jack durante un discorso di promozione di Sustengo.