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Il centro dei Pittsburgh Steelers in pensione Mike Webster viene trovato morto nel suo pick-up, dopo anni di automutilazione e senza fissa dimora. Prima di morire, Justin Strzelczyk, anch'egli ex giocatore di football, confida a Webster di soffrire di perdita di memoria, di dire cose strane ai figli e di aver quasi scaraventato la moglie contro il muro. Un Webster disorientato allontana le sue preoccupazioni, delirando e dicendogli che la cosa più importante "è finire la partita", recitando ciò che ha detto nel suo discorso per la Hall of Fame.

Il dottor Bennet Omalu (Will Smith), patologo forense dell'ufficio del medico legale della contea di Allegheny, in Pennsylvania, si occupa dell'autopsia di Webster. Chiedendosi come un uomo altrimenti sano possa essere degenerato così rapidamente, si preoccupa di capire perché sia morto di infarto a soli cinquant'anni. Il dottor Omalu esamina attentamente i vetrini al microscopio del cervello di Webster, riscontrando prove di un grave neurotrauma. Conclude che Webster è morto a causa degli effetti a lungo termine di ripetuti colpi alla testa, un disturbo che definisce encefalopatia traumatica cronica (CTE).

Con l'aiuto dell'ex medico della squadra degli Steelers Julian Bailes, del collega neurologo Dr. Steven DeKosky e del medico legale della contea Dr. Cyril Wecht, il Dr. Omalu pubblica i suoi risultati su Neurosurgery, che vengono respinti dalla NFL. Poco dopo, Strzelczyk muore in un incidente stradale.

Nel corso degli anni, il dottor Omalu scopre che Strzelczyk (2004) e altri due giocatori della NFL deceduti, Terry Long (2005) e Andre Waters (2006), presentavano sintomi molto simili a quelli di Webster. Convince il neo-commissario della NFL Roger Goodell a permettergli di presentare le sue scoperte davanti a una commissione per la sicurezza dei giocatori. Tuttavia, la NFL non lo prende sul serio e gli impedisce di partecipare alla riunione della commissione, costringendo l'ex dipendente della NFL Bailes a tenere la presentazione al suo posto.

Tuttavia, l'incontro è una messinscena, in cui la NFL sostiene che il trauma cranico dei giocatori non è correlato al football, ma piuttosto è dovuto a lesioni pregresse. All'uscita dall'incontro, l'ex dirigente della NFL Players Association Dave Duerson affronta con rabbia il dottor Omalu e gli dice di "tornare in Africa".

Il Dr. Omalu subisce notevoli pressioni affinché rinunci ai suoi sforzi, dato che il football è uno sport molto amato a Pittsburgh, che offre posti di lavoro e permette agli uomini di andare al college. Wecht subisce un'accusa di corruzione per motivi politici e il dottor Omalu è costretto a lasciare Pittsburgh subito dopo, per evitare di essere espulso o di finire in prigione con accuse minori come punizione per aver infangato l'immagine della NFL.

Prima di andarsene, il dottor Omalu esorta la NFL a dire la verità. Sua moglie, Prema, subisce un aborto spontaneo dopo essere stata seguita in auto. Gli Omalu sono costretti a lasciare la loro casa da sogno fuori Pittsburgh e si trasferiscono a Lodi, in California, dove lui accetta un lavoro presso l'ufficio del medico legale della contea di San Joaquin.

Tre anni dopo, il Dr. Omalu viene giustificato quando Duerson si suicida a causa della crescente incapacità di gestire il peggioramento delle funzioni cognitive. Nel suo biglietto d'addio, Duerson riconosce che il dottor Omalu aveva ragione e offre il suo cervello per ricerche future. Il dottore viene invitato a parlare a una conferenza della NFLPA sulle commozioni cerebrali e la CTE. Dice che in passato avrebbe voluto non aver mai conosciuto Mike Webster, ma che conoscendolo ha la responsabilità di informare i giocatori della NFL sui rischi reali che corrono giocando. Dice di non provare risentimento per la NFL e dice loro di perdonarsi e di essere in pace.

In seguito al crescente controllo da parte del Congresso, la NFL è costretta a prendere più seriamente il problema delle commozioni cerebrali e nel 2011 i giocatori della NFL fanno causa alla lega per non averli informati correttamente del rischio di CTE. Al dottor Omalu viene offerto il posto di medico legale capo del Distretto di Columbia, ma Omalu rifiuta l'offerta per rimanere con la sua famiglia a Lodi e viene naturalizzato cittadino statunitense nel febbraio 2015. Un montaggio finale include i resoconti del suicidio di Junior Seau nel 2012 e le successive cause legali intentate contro la NFL da migliaia di ex giocatori.