Mr. and Mrs. Smith è una storia sexy e ricca di azione che racconta di una coppia di coniugi annoiati che scoprono di essere assassini nemici. John e Jane Smith sono una normale coppia di periferia con un normale matrimonio di periferia senza vita. Ma ognuno di loro ha un segreto: in realtà sono entrambi assassini leggendari che lavorano per organizzazioni concorrenti. Quando la verità viene a galla, John e Jane finiscono l'uno nel mirino dell'altra.
Il film è uscito negli Stati Uniti il 10 giugno 2005. Ha ricevuto recensioni contrastanti da parte della critica e ha incassato 487 milioni di dollari in tutto il mondo.
John, dirigente edile, e Jane, consulente di assistenza tecnica, stanno rispondendo a delle domande durante una consulenza matrimoniale. La coppia è sposata da "cinque o sei" anni, ma il loro matrimonio sta soffrendo al punto che non ricordano l'ultima volta che hanno fatto sesso. Raccontano la storia del loro primo incontro a Bogotá, in Colombia, dove hanno dichiarato di stare insieme per evitare di essere interrogati dalle autorità colombiane. Si sono innamorati e si sono sposati.
In realtà, John e Jane sono entrambi abili agenti sul campo che lavorano per diverse società di omicidi su commissione, entrambi tra i migliori nel loro campo, ognuno dei quali nasconde all'altro la propria vera professione. Vivono in una grande casa in stile Colonial Revival in periferia e mantengono le apparenze socializzando con riluttanza con i loro vicini "convenzionalmente" ricchi. Sotto questa copertura, John e Jane bilanciano il loro matrimonio apparentemente mondano - che dopo qualche anno entrambi trovano sempre più noioso e soffocante - con il loro lavoro segreto. Quando entrambi vengono incaricati di uccidere il prigioniero della DIA Benjamin "the Tank" Danz durante un trasferimento, si incontrano sul lavoro e il colpo finisce male; Danz sopravvive, mentre John e Jane vengono invece incaricati di uccidersi a vicenda.
Dopo aver attentato alla vita dell'altro, il conflitto tra gli Smiths culmina in un'enorme sparatoria che quasi demolisce la loro casa. In una lunga lotta ad armi pari, i due si ritrovano con le pistole puntate in faccia. John rifiuta di sparare, visto che i suoi sentimenti per Jane si sono riaccesi, e depone la pistola. Jane scopre di non poter sparare nemmeno a John e i due si scambiano un appassionato bacio d'amore. La rinnovata collaborazione tra gli Smith viene rapidamente minacciata dai loro datori di lavoro, che uniscono le forze per eliminare la coppia. Il migliore amico e collega di John, Eddie, rifiuta una taglia di 400.000 dollari, ma John e Jane si ritrovano sotto il fuoco di un esercito di assassini. Per respingere un attacco che fa saltare in aria la loro casa piena di buchi, gli Smith rubano il minivan dei loro vicini e distruggono con successo le tre berline blindate dei loro aggressori, il tutto mentre bisticciano sui loro stili di combattimento e sui segreti personali appena scoperti.
Dopo l'incontro con Eddie, gli Smith decidono di lottare insieme per preservare il loro matrimonio. Rapiscono Danz dalla sua prigione di massima sicurezza per usarlo come merce di scambio. Il ragazzo rivela di essere solo un'esca, un tirocinante assunto dai loro datori di lavoro dopo aver scoperto che gli Smith erano sposati, nella speranza che gli Smith si uccidessero a vicenda. John e Jane scartano i loro piani di emergenza separati e fanno l'ultima resistenza insieme, respingendo un assalto di agenti pesantemente armati all'interno di un negozio di arredamento. Il film si conclude con un nuovo incontro della coppia con il consulente matrimoniale, in cui gli Smith dichiarano quanto il loro matrimonio sia cresciuto e John lo incoraggia a chiedere un aggiornamento sulla loro vita sessuale, al quale lui risponde tranquillamente "10/10".