Alan (Zach Galifianakas), Stu (Helms) e Phil (Bradley Cooper) si svegliano in un'altra stanza d'albergo, incapaci di ricordare cosa sia successo. Di nuovo. Ma questa volta si trovano in Thailandia con Doug (Justin Bartha), e la pista del caos comprende monaci, scimmie, un sacco di ladyboy... e Chow, ovviamente.
Racconta la storia di Phil, Stu, Alan e Doug che si recano in Thailandia per il matrimonio di Stu. Dopo l'addio al celibato a Las Vegas, Stu non corre rischi e opta per un brunch pre-matrimonio sicuro e discreto. Le cose non vanno come previsto, con il risultato di un'altra brutta sbornia senza ricordi della notte precedente.
Lo sviluppo è iniziato nell'aprile 2009, due mesi prima dell'uscita di Una notte da leoni. Gli attori principali sono stati scritturati nel marzo 2010 per riprendere i loro ruoli dal primo film. La produzione è iniziata nell'ottobre 2010 a Ontario, in California, per poi spostarsi in Thailandia. Il film è uscito il 26 maggio 2011 ed è diventato la commedia con rating R che ha incassato di più durante la sua programmazione nelle sale.
Un terzo e ultimo capitolo, The Hangover Part III, è uscito il 23 maggio 2013.
Due anni dopo gli eventi di Las Vegas, Stu Price si reca in Thailandia per il suo imminente matrimonio con Lauren, la sua fidanzata, insieme ai suoi tre migliori amici, Doug Billings, Phil Wenneck e Alan Garner. Con grande disappunto di Alan, si unisce a loro anche il fratello minore di Lauren, uno studioso dell'Università di Stanford di nome Teddy. Durante la cena di prova, il padre di Lauren rivela la sua disapprovazione per Stu durante un brindisi. Più tardi, Stu si unisce a Phil, Doug, Alan e Teddy per bere una birra. Seduti davanti a un falò e arrostendo marshmallow, il gruppo brinda alla futura felicità di Stu e Lauren.
Il giorno dopo, Phil, Stu e Alan si risvegliano in una stanza d'albergo fatiscente a Bangkok. Stu ha un tatuaggio sul viso (una replica di quello di Mike Tyson) e Alan ha la testa completamente rasata. Incontrano una scimmia cappuccina fumatrice e scoprono che il loro vecchio "amico", il gangster cinese Leslie Chow, li ha seguiti in Thailandia su invito di Alan. Non riescono a trovare Teddy e scoprono solo il suo dito mozzato. Chow inizia a raccontare gli eventi della notte precedente, ma sembra morire dopo aver sniffato una dose di cocaina. Presi dal panico, il trio si sbarazza del corpo di Chow nella ghiacciaia dell'hotel.
Grazie a una soffiata di Doug (che ha lasciato il falò e si è fermato al resort), si recano in una stazione di polizia per prendere Teddy, ma ricevono una sedia a rotelle con un anziano monaco buddista. Questi si rifiuta di rivelare qualcosa, avendo fatto voto di silenzio. Dopo aver trovato un biglietto da visita, si recano alle rovine dell'azienda.
Entrano in un vicino studio di tatuaggi dove Stu ha fatto il suo tatuaggio e scoprono che hanno scatenato una rissa che è degenerata in una rivolta. Il trio riporta il monaco al suo tempio, dove viene incoraggiato dal capo monaco a meditare. Alan riesce a ricordare che sono stati in uno strip club, dove scoprono che Stu ha avuto un rapporto sessuale con una donna trans. All'uscita, il trio viene attaccato da due mafiosi russi che prendono la scimmia e uno spara a Phil nel braccio.
Dopo che Phil viene curato in una clinica, Alan confessa di aver drogato alcuni dei marshmallow della sera precedente con rilassanti muscolari e i suoi farmaci per l'ADHD allo scopo di sedare Teddy, poiché temeva che gli altri lo sostituissero, ma ha accidentalmente confuso i sacchetti. Phil e Stu si infuriano perché Alan li ha drogati di nuovo. Stu incolpa Alan di avergli rovinato la vita e lo aggredisce, ma Phil li interrompe e dice loro che devono restare uniti. Notano qualcosa sullo stomaco di Alan: un indirizzo e un orario per un incontro. Incontrano un gangster di nome Kingsley, che chiede la password del conto corrente di Chow entro la mattina seguente in cambio di Teddy. Tornano all'hotel per cercare la password di Chow, ma scoprono che è ancora vivo. Rubano la scimmia, a cui Chow aveva dato il codice e che aveva messo nel suo giubbotto per custodirlo, ai mafiosi russi con un violento inseguimento in auto, durante il quale la scimmia viene colpita e ferita.
Dopo aver preso il codice e aver lasciato la scimmia fuori da una clinica veterinaria, il gruppo conclude l'accordo con Kingsley il mattino seguente. Gli agenti dell'Interpol appaiono e arrestano Chow. Kingsley si rivela essere un agente sotto copertura, che dice al trio di non sapere dove si trovi Teddy.
Disperato, Phil chiama Tracy, la moglie di Doug, per dirle che non riescono a trovare Teddy. Stu decide di annullare il matrimonio, vivere a Bangkok e dire che Teddy è morto. Durante un blackout, Stu capisce dove si trova Teddy. Il trio si precipita all'hotel per trovare Teddy che si trova nell'ascensore (anche se gli manca ancora un dito). Teddy si era svegliato prima degli altri, ma è rimasto intrappolato dopo che la corrente è saltata quando è andato a prendere del ghiaccio per il suo dito. I quattro usano il motoscafo di Chow per tornare al ricevimento di nozze.
Arrivato proprio quando il padre di Lauren sta per annullare il matrimonio, Stu fa un discorso di sfida, rifiutando di essere un noioso dentista e insistendo invece sul fatto che è piuttosto selvaggio. Impressionato, il padre di Lauren dà la sua benedizione alla coppia. Alan presenta a Stu un regalo speciale durante il ricevimento: un'esibizione musicale di Mike Tyson. Teddy scopre in seguito di aver scattato molte foto durante la notte con il suo cellulare prima che la batteria si scaricasse. Il gruppo, insieme a Tyson, decide di guardare insieme le foto prima di cancellarle.