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La prima stagione racconta la vita di Pablo Escobar dalla fine degli anni '70, quando iniziò a produrre cocaina, al luglio 1992. La serie è raccontata dal punto di vista di Steve Murphy, un agente americano della DEA che lavora in Colombia. La serie racconta come Escobar sia stato coinvolto per la prima volta nel commercio di cocaina in Colombia. Era un commerciante nero affermato a Medellín, che trasportava camion di merci illegali (alcolici, sigarette ed elettrodomestici) in Colombia in un periodo in cui ciò era severamente vietato, quando fu presentato a Mateo "Scarafaggio" Moreno, un esule cileno e chimico clandestino, che gli propose di entrare in affari insieme, con Moreno che produceva ed Escobar che distribuiva una nuova e redditizia droga, la cocaina.

Si espandono oltre il piccolo laboratorio di Moreno per la lavorazione della cocaina costruendo altri laboratori più grandi nella foresta pluviale e, avvalendosi dell'esperienza di Carlos Lehder, trasportano il loro prodotto all'ingrosso a Miami, dove acquista notorietà tra i ricchi e i famosi. Ben presto, Pablo sviluppa laboratori più grandi e rotte di distribuzione più estese negli Stati Uniti per soddisfare la crescente domanda. Con la crescita della cocaina fino a diventare una droga importante per il mercato americano, responsabile di un grande flusso di dollari verso la Colombia e di un'escalation di violenza legata alla droga negli Stati Uniti, gli americani inviano una task force della DEA in Colombia per affrontare il problema. Murphy è in coppia con Javier Peña. Lo scopo della task force di Murphy è quello di lavorare con le autorità colombiane, guidate dal colonnello Carrillo, per porre fine al flusso di cocaina verso gli Stati Uniti. La stagione si conclude con la fuga di Escobar dalla prigione.

La seconda stagione continua dove si era conclusa la prima. I soldati vedono Escobar e il suo entourage proprio fuori dal perimetro della prigione "La Catedral", ma sono troppo pietrificati da Escobar per procedere all'arresto. All'ambasciata, gli Stati Uniti inviano un nuovo ambasciatore che fa intervenire la CIA. All'inizio non ci sono grandi cambiamenti per Escobar, che continua a godere della fedeltà del suo cartello. Questa lealtà, tuttavia, inizia a venir meno quando Escobar ha bisogno di più tempo e risorse per nascondersi dal governo. Tra i trucchi che utilizza per non farsi vedere, c'è quello di girare per la città nel bagagliaio di un taxi e di utilizzare giovani vedette per segnalargli i movimenti della polizia.

Inizialmente, Escobar si adatta facilmente alla sua nuova vita, donando denaro alla comunità e uccidendo senza pietà coloro che cercano di staccarsi dal suo impero. La polizia colombiana ed Escobar si scontrano in battaglie violente, provocando un'alta tensione e disordini in Colombia. I rivali di Escobar nel cartello di Cali formano un'improbabile alleanza con i membri estromessi del suo stesso cartello e con un gruppo paramilitare anticomunista sostenuto dalla CIA. L'agente Peña lavora segretamente con questo gruppo, che uccide i membri dell'organizzazione di Pablo e ne rivendica la responsabilità come "Los Pepes".

Dopo che due dei principali membri del cartello di Escobar vengono catturati e lo tradiscono, Escobar si dà alla fuga. Insieme alla sua guardia del corpo si nasconde in un rifugio, dove festeggia il suo 44° compleanno. Quando Pablo cerca di mettersi in contatto con la sua famiglia, la DEA e i militari lo rintracciano tramite triangolazione radio e lo mettono alle strette sui tetti. Pablo viene colpito due volte nella sparatoria che ne consegue e, sebbene avrebbe potuto sopravvivere alle ferite, un poliziotto colombiano di nome Trujillo lo giustizia tra le grida di "Viva Colombia!".

Tata, la moglie di Escobar, si rivolge al cartello di Cali per chiedere il loro aiuto per lasciare il paese. Peña torna negli Stati Uniti, in attesa di essere rimproverato dalla commissione disciplinare per le sue frequentazioni con Los Pepes, ma è sorpreso quando gli viene chiesto di fornire informazioni contro il cartello di Cali, il che implica il suo futuro coinvolgimento con la DEA.

La terza stagione è stata rilasciata il 1° settembre 2017. La storia continua dopo la morte di Pablo Escobar e mostra la lotta della DEA contro il cartello di Cali. Con Escobar fuori dai giochi, gli affari del cartello vanno a gonfie vele, con nuovi mercati negli Stati Uniti e altrove. Con grande sorpresa di tutti, Gilberto Rodríguez Orejuela, il leader del cartello di Cali, annuncia che entro 6 mesi il cartello abbandonerà completamente il business della cocaina per concentrarsi sugli interessi commerciali legali. La decisione viene accolta con reazioni contrastanti all'interno del cartello.