Anni dopo gli orrori di Raccoon City, Leon e Claire sono travolti da un oscuro complotto quando un attacco virale colpisce la Casa Bianca.
Ambientata tra gli eventi di Resident Evil 4 e Resident Evil 5, la serie si svolge nel 2006 dopo che un incidente di hacking viene scoperto alla Casa Bianca. Leon S. Kennedy riceve l'ordine di indagare sull'incidente, ma si imbatte in zombie quando la Casa Bianca viene presa di mira in un misterioso attacco. In seguito incontra Claire Redfield, che sta indagando su uno strano disegno fatto da un bambino rifugiato mentre lavora a una missione condotta da TerraSave per supervisionare la costruzione di una struttura assistenziale.
Nel 2000, un elicottero americano viene abbattuto nel paese di Penamstan; l'equipaggio viene attaccato dalla popolazione locale. Nonostante gli ordini contrari, l'unità Mad Dogs atterra e cerca di salvare l'equipaggio. Sei anni dopo, Claire lavora come operatrice umanitaria nel Penamstan, dove scopre che i sopravvissuti al conflitto in corso sono stati esposti ad armi bio-organiche (B.O.W.). In seguito, la Casa Bianca viene attaccata da un incidente di hacking e diversi dipendenti vengono infettati. Con indizi che puntano verso la Cina, Leon, Shen May e Jason, l'eroe di Penamstan, vengono inviati con un sottomarino per una missione segreta. Prima di partire, Leon incontra Claire alla Casa Bianca, che lo informa della sua scoperta.