Un principe viene infettato da una malattia incurabile da un cinghiale/dio posseduto. Morirà se non riuscirà a trovare una cura per liberare il suo corpo dalla maledizione. Sembra che la sua unica speranza sia quella di viaggiare verso il lontano Oriente. Quando arriva per chiedere aiuto al dio cervo, si ritrova nel bel mezzo di una battaglia tra gli animali della foresta e una città mineraria che sta sfruttando e uccidendo la foresta. A guidare gli animali della foresta nella battaglia è un'umana allevata dai lupi, la Principessa Mononoke.
Princess Mononoke è ambientato nel tardo periodo Muromachi del Giappone (dal 1336 al 1573 circa), ma include elementi fantasy. La storia segue un giovane principe Emishi di nome Ashitaka e il suo coinvolgimento in una lotta tra gli dei di una foresta e gli umani che ne consumano le risorse. Il termine mononoke (物の怪), o もののけ, non è un nome, ma una parola giapponese che indica esseri sovrannaturali e mutaforma che possiedono le persone e causano sofferenza, malattia o morte.
Il film è uscito in Giappone il 12 luglio 1997 e negli Stati Uniti il 29 ottobre 1999. Fu un successo di critica e commerciale, diventando il film di maggior incasso in Giappone del 1997 e detenendo il record di incassi per i film nazionali fino a Spirited Away, un altro film di Miyazaki del 2001. Il film è stato doppiato in inglese con una sceneggiatura di Neil Gaiman e distribuito inizialmente in Nord America da Miramax, dove ha venduto bene in DVD e video, nonostante gli scarsi risultati al botteghino. Il film ha aumentato notevolmente la popolarità e l'influenza del Ghibli al di fuori del Giappone.
Nel Giappone Muromachi, un villaggio di Emishi viene attaccato da un orribile demone. L'ultimo principe Emishi, Ashitaka, lo uccide prima che raggiunga il villaggio, ma riesce ad afferrare il suo braccio e a maledirlo prima di morire. La maledizione gli conferisce una forza sovrumana, ma gli provoca anche dolore e alla fine lo ucciderà. Gli abitanti del villaggio scoprono che il demone era un dio cinghiale, corrotto da una palla di ferro conficcata nel suo corpo. La saggia del villaggio dice ad Ashitaka che potrebbe trovare una cura nelle terre occidentali da cui proviene il demone e che non può tornare nella sua terra natale.
Dirigendosi verso ovest, Ashitaka incontra Jigo, un monaco opportunista che dice ad Ashitaka che potrebbe trovare l'aiuto del Grande Spirito della Foresta, un dio animale simile a un cervo di giorno e un gigantesco Night Walker di notte. Nelle vicinanze, gli uomini su una scogliera portano i buoi alla loro casa di Iron Town, guidati da Lady Eboshi, e respingono l'attacco di un branco di lupi guidati dalla dea Moro, che Eboshi ferisce con un colpo di pistola. A cavallo di uno dei lupi c'è San, una ragazza umana. Giù in basso, Ashitaka incontra San e i lupi, che rifiutano il suo saluto. Riesce poi a salvare due degli uomini caduti dalla scogliera e li trasporta nella foresta, dove intravede brevemente il Grande Spirito della Foresta.
Ashitaka e i sopravvissuti arrivano alla Città di Ferro, dove viene accolto con fascino. La Città di Ferro è un rifugio per emarginati e lebbrosi impiegati nella lavorazione del ferro e nella creazione di armi da fuoco, come cannoni a mano e moschetti a fiammifero. Ashitaka scopre che la città è stata costruita tagliando le foreste per estrarre il ferro, il che porta a conflitti con Asano, un daimyō locale, e con un gigantesco dio cinghiale di nome Nago. Eboshi ammette di aver sparato a Nago, trasformandolo nel demone che ha attaccato il villaggio di Ashitaka. Inoltre, rivela che San, soprannominata Principessa Mononoke, è stata allevata dai lupi e odia il genere umano.
All'improvviso, San si infiltra nella Città di Ferro per uccidere Eboshi. Ashitaka interviene e sottomette rapidamente Eboshi e San mentre sono impegnati in un combattimento. Nel mezzo dell'isteria, un abitante del villaggio gli spara ma la maledizione gli dà la forza di portare San fuori dal villaggio. San si risveglia e si prepara a uccidere l'indebolito Ashitaka, ma esita quando lui le dice che è bellissima. Decide di fidarsi di lui dopo che lo Spirito della Foresta guarisce la sua ferita da proiettile quella notte. Il giorno dopo, un clan di cinghiali guidato dal dio cieco Okkoto progetta di attaccare la Città del Ferro per salvare la foresta. Eboshi si propone di uccidere lo Spirito della Foresta insieme a Jigo; Eboshi intende dare la testa del dio all'Imperatore (che crede che gli garantirà l'immortalità) in cambio della protezione di Lord Asano, mentre Jigo desidera la grande ricompensa offerta.
Ashitaka si riprende e trova la Città del Ferro assediata dai samurai di Asano. Anche il clan dei cinghiali è stato annientato in battaglia e Okkoto è gravemente ferito. Gli uomini di Jigo ingannano Okkoto e lo portano dallo Spirito della Foresta. San cerca di fermare Okkoto ma viene travolto dal dolore che lo corrompe in un demone. Mentre tutti si scontrano nella vasca dello Spirito della Foresta, Ashitaka salva San, mentre lo Spirito della Foresta uccide Moro e Okkoto. Mentre inizia a trasformarsi nel Night Walker, Eboshi lo decapita. Jigo ruba la testa, mentre il corpo dello Spirito della Foresta emana una melma che si diffonde sul territorio e uccide tutto ciò che tocca. La foresta e i kodama iniziano a morire; la testa di Moro si anima brevemente e morde il braccio destro di Eboshi, ma lei sopravvive. Infuriata, San tenta di nuovo di uccidere Eboshi, ma viene fermata da Ashitaka, che la consola e la incoraggia a non arrendersi.
Dopo che la Città del Ferro è stata evacuata, Ashitaka e San inseguono Jigo e recuperano la testa, restituendola allo Spirito della Foresta. Lo Spirito muore ma la sua forma si diffonde sulla terra, guarendola ed eliminando le maledizioni di Ashitaka. Ashitaka rimane per aiutare a ricostruire la Città del Ferro, ma promette a San che andrà a trovarla nella foresta. Eboshi giura di costruire una città migliore. La foresta inizia a ricrescere mentre un singolo Kodama emerge dalla boscaglia.